Nibaldo Inestrosa, Premio Nacional de Ciencias Naturales: “Una persona con Alzheimer sufre los primeros seis meses, después ya no le importa”

Nibaldo Inestrosa explica la interacción entre las neuronas, las proteínas y las enzimas en la cabeza como si estuviera dando una clase de doctorado en neurobiología. En realidad está sentado en un restaurante en Santiago, usando un lápiz y una servilleta para dibujar cómo se comunican las neuronas y qué pasa cuando esa comunicación falla producto de las proteínas basura que se van acumulando en las células hasta matarlas. Le resulta muy bien y logra explicar la teoría de reparación del Alzheimer, una de las enfermedades más temidas del mundo y en la que ha trabajado toda su vida, en pocos minutos. 

Han pasado 16 años desde que le entregaron el Premio Nacional de Ciencias Naturales por su investigación en perseguir la forma de evitar que el sistema de limpieza de las neuronas se eche a perder en el hipocampo —la zona de la memoria—, provocando esta enfermedad. A 2023, tiene 426 publicaciones en el área de biología y bioquímica. Hoy, con el tema en boga con el documental “La Memoria Infinita”, aprovecha de hablar de los últimos avances en su investigación en Chile. 

-“La Memoria Infinita” acaba de ser nominada al Oscar abordando un tema que ha sido la investigación de su vida. ¿Qué impresiones le dio el documental cuando la vio?

-Creo que el Alzheimer es algo que casi no se muestra en la historia, salvo más hacia el final de la película. Se pueden ver cosas sobre la vida de Augusto Góngora antes de la enfermedad, sobre la relación de amor con Paulina Urrutia y sobre el diagnóstico. Pero mientras avanzaba, yo iba tomando la hora para ver cuánto duraba la película y cuándo íbamos a entrar a hablar del Alzheimer.

Quizás, lo que trató de hacer la directora fue bajarle el perfil al ridículo que conlleva la enfermedad. O también mostrar la historia más bonita. Tiendo a pensar que la primera reacción de una mujer a cuyo marido le diagnostican Alzheimer es tratar de hacerle el quite en lo privado y en lo público, a enojarse o a echarle la culpa de todo lo que pasa a la enfermedad. Desde ese punto de vista, la película es lo que es. Una película. No la realidad. 

-Pero de que estamos hablando más de Alzheimer en Chile, estamos hablando, ¿o no?

-Para la pandemia, la gente que más se murió en Chile por el Covid fueron los viejos con Alzheimer en los hogares. A ellos deberían haberlos protegido mucho más y no lo hicieron. Eso te habla de que aún no hay conciencia de la especialización que hay que tener.

-Es que además, hasta hace poco se decía que el Alzheimer era difícil de diagnosticar a ciencia cierta, mientras los pacientes estaban vivos. ¿Será por eso que no era un tema recurrente?

-Puede ser. Antes, lo que se podía hacer era esperar que se muriera la persona y ahí buscar las proteínas causantes de la enfermedad. Solo así se podía confirmar. Si uno hacía un estudio con diez pacientes, había que esperar a que murieran para darse cuenta que, por ejemplo, solo dos habían sido por Alzheimer. Los otros ocho podían ser otros tipos de demencia, como la demencia fronto-temporal -la que padece Bruce Willis-, que antes no se conocía, o pacientes de Parkinson que además tenían pérdida de memoria.

Las cosas cambiaron en los últimos años. Ahora se puede detectar con más precisión, a través del examen PEP y de otro, donde hay que meterse en la columna del paciente. Ese examen es complicado, porque si te meten mal la aguja, puede acabarse todo.

-Salió hace poco una noticia sobre un examen de sangre que puede detectar el Alzheimer con una precisión del 95%, además de abaratar costos y prevenir el dolor o consecuencias en los pacientes.

-Sí, y creo que este examen dará resultados muy buenos, porque en vez de perseguir la detección de proteínas amiloide -los péptidos tóxicos que se pegan dentro de las neuronas y provocan su muerte- están observando la proteína TAU, que es la responsable de botar la basura que se acumula en las células y que si no se retira del hipocampo, comienza a generar la pérdida de memoria. 

La investigación de Nibaldo Inestrosa se ha concentrado en el estudio de la vía WNT, una proteína que se encarga de inhibir las enzimas que “fosforilan” a la proteína TAU -o sea, que la afectan impidiendo que ésta se adhiera a las “carreteras” o “microtúbulos” entre las neuronas para cumplir su labor de limpiar la basura proteica-. Si esa basura se acumula, mata a las neuronas. Antes, los estudios sobre Alzheimer se dedicaban solo a observar a las proteínas amiloide, mas no a la proteína encargada de limpiarla. Pero con la investigación de el Premio Nacional de Ciencias Naturales, desde 2010 los científicos dejaron de trabajar en dos grupos separados. 

“La gente del amiloide se llamaban los ‘baptistas’ y la gente de la TAU se llamaban los ‘tauistas’. No hablaban entre ellos, pero con la vía WNT se juntaron, porque esta se involucra con ambas proteínas aunque tengan implicancias distintas. Esto quedó establecido en un paper nuestro que se publicó en el 2010”, cuenta. 

-¿Cómo se puede entender el trabajo que se hace con la investigación de cómo salvar a la proteína TAU de ser afectada por las enzimas que no le permiten hacer el trabajo de limpieza?

-La proteína Tau es una proteína súper promiscua, tiene 42 sitios para ser fosforilada. Cualquier quinasa -enzima- que pase por ahí, puede pegarle a un fosfato y sacárselo a la Tau, evitando que se pegue a los ‘microtúbulos’ o ‘carreteras’ de las neuronas. En esos caminos viajan unas pelotitas que se llaman ‘vesículas sinápticas’ que llevan la vía WTN -proteína- que protegen a la TAU de estas enzimas. Entonces, si las pelotitas no logran llegar porque las carreteras dejan de funcionar por la basura que se acumula, se genera un círculo vicioso que termina destruyendo la neurona. 

-Pero eso no es lo último que se sabe.

-No. Hay una historia muy buena sobre el origen del Alzheimer genético en América Latina. En 1700 llegó a Antioquía, en Medellín, Colombia, un español que traía una mutación en el Alzheimer. Sus hijos también lo tuvieron y se expandió, hasta el punto que se descubrió que hoy hay entre cinco y siete mil personas en ese lugar con la mutación del Alzheimer genético. Francisco Lopera, un doctor de allá, tuvo la gracia de invitar a varios estadounidenses expertos en Alzheimer y que trabajaban por el lado de la proteína Tau como por el de la investigación clásica de la proteína amiloide. Descubrieron que quienes tenían Alzheimer genético se enfermaban a los 40 años, y que a los 42 ya estaban todos muertos. 

Lopera siguió estudiando y haciendo tests químicos y genéticos con grupos de médicos hace 10 años. Trataron de identificar si, eventualmente, alguien había logrado sobrevivir más tiempo al Alzheimer genético y apareció una mujer que tenía la mutación y llegó a los 60 perfectamente bien. Solo a los 64 empezó recién a presentar principios de demencia. 

Esta señora tenía algo que nadie más tenía: nuestro genes se construyen con dos alelos. Tú puedes ser homocigoto si tienes dos alelos que dicen lo mismo, o puede ser heterocigoto si es solo uno solo el que está alterado. Esta mujer tenía un gen de dos alelos de una proteína que se llama la APO E-3 que es buena, que tiene el 90% de la población y que había logrado combatir a las proteínas del Alzheimer genético atrasando su efecto entre 10 y 20 años. Luego encontraron a un hombre que tenía en un solo alelo la proteína APO E-3. Ese estudio fue el que ayudó a encontrar la Reelina. 

Eso es lo último: la Reelina es una vía de señalización que, de alguna forma, se las ingenia para activar otras proteínas que inhiben las enzimas que afectan a la TAU, permitiendo que pueda funcionar bien y sacar la basura de las vías.

“La respuesta al Alzheimer podría estar en Punta Arenas”

El neurobiólogo está radicado desde 2020 en Punta Arenas, donde hoy dirige el primer Laboratorio de Neurobiología Molecular de la Universidad Católica en esa ciudad. “No pude formar un equipo inmediatamente, porque estábamos en el Estallido Social y luego la pandemia”, relata. Quien les ayudó a construir el centro fue el entonces intendente -ahora gobernador- de Punta Arenas, Jorge Flies, que es médico cirujano. “El centro tiene todo lo que uno pueda imaginar de un centro de investigación, superior a los de las universidades en la capital. La respuesta podría estar aquí”, plantea Nibaldo Inestrosa. 

-¿Ha llegado más ayuda para la ciencia desde que llegó a Magallanes?

-Interés por la investigación hay poco, pero no solo en la parte nuestra, sino que en todas partes. Yo estoy botado allá en Punta Arenas hace dos años. La gente de Santiago me dice que la biomedicina se hace en Santiago, y digo: “Claro, en Santiago está la plata y ustedes no la sueltan”. Hoy somos un equipo de tres, porque los científicos jóvenes quieren quedarse en la capital. 

-¿Y por qué Punta Arenas? 

–Nada fue escogido al azar, fue una cosa precisa irme a Punta Arenas, porque allá están los productos naturales que necesito para lo que quiero hacer, que es usar la naturaleza para mejorar las enfermedades crónicas, particularmente del sistema nervioso.

¿Qué pasa en Magallanes? Clima extremo. Los organismos, los animales, las algas, los hongos, sufren con el viento y la baja temperatura. Por ejemplo: para meterte abajo de la Antártica, tendrías que tener una coraza protectora monumental para no congelarte. ¿Pero qué pasa con los peces que siguen nadando en ese mar como si nada? A esos peces, les apareció en el sistema circulatorio una proteína que se llama ‘antifreez’, que evita que se congelen y sigan nadando felices. Si uno pusiera ahí un pez que vive en Santiago, moriría en dos minutos. 

Necesitaba un clima extremo para ir a buscar estas proteínas que desarrollan los organismos para protegerse. Las algas de allá, los helechos y los hongos de los árboles, son únicos y exclusivos de esa zona del mundo. No existen en ninguna otra parte que no sea Magallanes.

-¿Cómo se le ocurrió perseguir estas proteínas tan exclusivas?

–Escuché la historia de unos canadienses que se fueron de vacaciones a Rapa Nui. Casualmente, ellos trabajaban en un laboratorio y en la isla encontraron las moléculas para hacer una droga que hoy se usa para el cáncer, la rapamicina. Eso despertó en mí mucho asombro, que es lo que me ha mantenido enamorado de la ciencia todo este tiempo. 

-¿Qué han logrado hasta el momento?

–No ha sido fácil. Resulta que antes trabajábamos en ratones, pero durante la pandemia no pudimos, porque con el Covid no los podíamos traer. Así que nos pusimos a estudiar con un gusano de un milímetro.

Ese gusano fue descubierto por un tipo que después le dieron un Nobel. Él cortó el gusano y vio exactamente cuántas neuronas y músculos tenía: cerca de 350. Uno puede ponerle el gen que uno quiera y que se exprese donde uno quiera. En 2005 hicieron papers que hablan de que le inyectaron al gusano proteínas amiloide y se expresaron en sus músculos. Después, alguien encontró que se expresaban en las neuronas porque repitieron el experimento. Luego, gracias al gusano encontraron que el Parkinson y el Alzheimer podían estar relacionados, y así. 

En nuestros últimos intentos, hemos encontrado cosas interesantes, pero que aún no son muy sólidas. Existe una cosa que se llama Huperzia Serrata, un helecho del cual se saca un alcaloide, y en Chile existe la Huperzia Fueguina, que tiene justo los inhibidores que necesitamos para combatir la enzimas que atacan a la TAU. 

En Magallanes está también la mayor cantidad de adultos mayores en Chile. Muchos son extranjeros, los croatas por ejemplo, y el resto son chilenos que vienen de Chiloé, un lugar conocidos por tener población muy longeva. Quizás hay un factor genético en ellos que condiciona que la gente viva más. 

O al revés, podría tener que ver con el Alzheimer, porque ocurre que la gente que tiene deficiencia en Vitamina D, producto de la falta de la luz, puede tener mayor porcentaje de los APO E-4, una de las proteína que más produce el Alzheimer y que tiene el 3-4% de la población.

“El Alzheimer es la mejor muerte que uno puede tener”

Según los últimos datos del Minsal, la prevalencia de demencia en Chile alcanza un 7,1% en personas de 60 años y más -2.850.171 personas, según el CENSO 2017-. Pero es el 1,06% de la población -180.000 personas- la que, efectivamente, presenta Alzheimer u otro tipo de demencia. La enfermedad se ha estigmatizado, según la revisión de especialistas de la Universidad de Chile, de forma pública, individual y también familiar producto de la falta de políticas y concientización.

En el informe mundial de la Asociación Internacional de Alzheimer 2019, un 78% de las personas expresaron preocupación o miedo a tenerla. El informe también comparan el nivel de estigmatización de la enfermedad al cáncer o al VIH. 

-Después de ver “La Memoria Infinita”, hay comentarios de la gente que han sido en torno al miedo de tener Alzheimer. ¿Cómo es la relación de los chilenos con esta enfermedad? 

-No es el chileno el que le tiene miedo, son las personas que miran a un ser querido o cercano con Alzheimer desde afuera y que no saben que la o el paciente, efectivamente, no está sufriendo por dentro. El sistema sensorial de la persona que tiene Alzheimer va perdiendo su conexión con la realidad, con lo que ve y con lo que siente. Es como salirse de este mundo y vivir una vida paralela. Creo que eso es muy bueno, es la mejor muerte que uno puede tener. 

Seguir acá, que la gente que te quiere te siga tocando, conversando, mirando, es lo único que se necesita para que la conexión de la persona con el mundo real sea positiva, no que se les mire como enfermos terminales. Antes del deterioro final, si tú te acercas y empiezas a conversar con esa persona, lo más probable es que no te des ni cuenta que tiene Alzheimer.

-¿Quizás la parte más dolorosa es empezar a darse cuenta que uno va olvidando?

-Es que el paciente no se da cuenta. Una persona con Alzheimer sufre los primeros seis meses, porque la gente lo mira raro cuando no se acuerda de las cosas y le recuerda que está olvidando. Pero después ya no le importa. Si a esa persona no le importa, ¿por qué te va a importar a ti? A veces, son los otros los que creen que las personas con Alzheimer no son las mismas de antes. Eso no es así, ellos siguen siendo los mismos, solo que su sistema sensorial no les permite expresarlo. Eso no significa que por dentro no sigan sintiendo igual que antes.